平滑肌細(xì)胞：研究膀胱疾病的新療法

膀胱解剖與功能

膀胱負(fù)責(zé)收集和儲(chǔ)存腎臟產(chǎn)生的尿液，直到排尿時(shí)尿液從身體中排出為止。膀胱的上皮內(nèi)層稱為尿道上皮，是一種分層的上皮，可隨器官收縮和擴(kuò)張。膀胱壁由平滑肌細(xì)胞組成，該平滑肌細(xì)胞驅(qū)動(dòng)該收縮和松弛，進(jìn)而調(diào)節(jié)排尿。膀胱平滑肌活動(dòng)也受神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)支配，當(dāng)膀胱充滿并介導(dǎo)膀胱排空時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)支配到大腦。重要的是，調(diào)節(jié)膀胱的神經(jīng)元功能障礙或膀胱本身的功能障礙會(huì)導(dǎo)致下尿路癥狀，包括膀胱過度活動(dòng)或尿失禁。

使用Lifeline®膀胱平滑肌細(xì)胞的新研究

下尿路癥狀是40歲以上成年人中常見的一組疾病。盡管有治療LUTS的藥物可供使用，但臨床上仍未滿足對(duì)具有更好療效和更高安全性的新療法的需求。排尿時(shí)膀胱平滑肌的收縮受副交感神經(jīng)元的調(diào)節(jié)，該神經(jīng)元釋放乙酰膽堿和ATP。ATP結(jié)合嘌呤能受體P2X 1發(fā)揮作用，其代謝產(chǎn)物ADP與P2Y 12受體結(jié)合，P2Y 12受體以前被證明可調(diào)節(jié)ADP介導(dǎo)的膀胱收縮。然而，嘌呤能信號(hào)在人類膀胱功能中的作用尚有爭(zhēng)議。在2019年的一項(xiàng)研究中，Hao及其同事著手進(jìn)一步確定嘌呤能信號(hào)在膀胱中的重要性。

首先，使用分離自小鼠的膀胱平滑肌條，研究人員開始通過分析膀胱平滑肌細(xì)胞松弛所需的途徑來研究膀胱平滑肌生理機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，用NECA（激活A(yù)2受體的腺苷激動(dòng)劑）治療膀胱平滑肌會(huì)阻斷嘌呤能收縮。該小組使用針對(duì)A2a和A2b的A2受體激動(dòng)劑，發(fā)現(xiàn)Bay 60-6583（A2b激動(dòng)劑）具有更大的抑制作用，這表明A2b是主要的A2受體，可阻斷膀胱平滑肌的嘌呤能收縮。這些結(jié)果也在A2b基因敲除小鼠中得到了驗(yàn)證。

接下來，研究人員使用缺乏A2b或P2Y 12受體的基因敲除小鼠模型來確定它們?nèi)绾握{(diào)節(jié)膀胱功能。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)這些受體中任一個(gè)的喪失都與另一個(gè)具有相反的作用。缺乏P2Y 12的小鼠膀胱活動(dòng)不足，容量更大，排尿頻率降低，排尿間隔更長(zhǎng)。相反，缺乏A2b的小鼠膀胱活動(dòng)過度，容量降低，排尿頻率增加，排尿間隔縮短。當(dāng)測(cè)量膀胱平滑肌收縮力時(shí)，也觀察到這些相反的表型：缺乏P2Y 12的小鼠表現(xiàn)出較強(qiáng)的收縮力，而缺乏A2b的小鼠表現(xiàn)出較弱的收縮力。

為了將其結(jié)果轉(zhuǎn)化為人細(xì)胞，作者使用了Lifeline®人膀胱平滑肌細(xì)胞來證實(shí)下游鈣信號(hào)調(diào)節(jié)AC-cAMP對(duì)嘌呤能的收縮力。與他們?cè)谛∈蟀螂灼交〖?xì)胞中的發(fā)現(xiàn)一致，該小組發(fā)現(xiàn)ATP和ADPbS刺激鈣內(nèi)流，這對(duì)A2b信號(hào)的抑制作用敏感。

為了進(jìn)一步了解對(duì)膀胱大小的不同影響，該小組分析了缺乏A2b或P2Y 12的小鼠的膀胱平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)。他們的結(jié)果表明，A2b的丟失導(dǎo)致較小的肌肉細(xì)胞，而P2Y 12的丟失導(dǎo)致較大的肌肉細(xì)胞。后，該小組假設(shè)使用P2Y 12或A2b拮抗劑治療可能會(huì)挽救在缺乏其他受體的小鼠中觀察到的膀胱表型。他們發(fā)現(xiàn)事實(shí)確實(shí)如此：在缺乏P2Y 12并用A2b受體拮抗劑（PSB1115）治療的小鼠中，膀胱活動(dòng)不足的表型得到了改善。同樣，在缺乏A2b并用P2Y 12治療的小鼠中 拮抗劑（替卡格雷洛），挽救了膀胱過度活動(dòng)癥的表型。

總之，這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，膀胱平滑肌中P2Y 12和A2b受體之間存在復(fù)雜的相互作用，并說明PSB1115和替卡格雷是治療下尿路癥狀患者的潛在候選藥物。

產(chǎn)品名稱：人平滑肌細(xì)胞培養(yǎng)套裝

產(chǎn)品貨號(hào)： LL-0014

適用細(xì)胞：人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞人膀胱平滑肌細(xì)胞、人肺平滑肌細(xì)胞、人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、前列腺平滑肌細(xì)胞

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